Insulinooporność – potencjalne przyczyny powstawania i rola aktywności fizycznej cz. 1

Insulinooporność staje się dziś coraz poważniejszym problemem zdrowotnym z jakim przychodzi nam się borykać. Nie ulega również wątpliwości, że jest to dziś gorący i popularny temat. W sieci krąży wiele artykułów poruszających ten problem mniej lub bardziej dogłębnie. W tym wpisie chciałbym skupić się na czynnikach wywołujących insulinooporność i roli aktywności fizycznej w insulinooporności bardziej wnikliwie niż zwykle, dlatego jeśli nie zajmujesz się na co dzień tym problemem tekst może okazać się skomplikowany. Zacznijmy jednak od podstaw.

DEFINICJA INSULINOOPORNOŚCI

Insulinooporność to stan, w którym zmniejsza się wrażliwość tkanek docelowych na insulinę, pomimo jej prawidłowego lub podwyższonego stężenia w surowicy krwi. W efekcie dochodzi do wzrostu stężenia glukozy we krwi – tkanki docelowe, których wrażliwość na insulinę jest mniejsza nie mogą zwiększyć pobierania glukozy z krwi ani przyśpieszyć tempa metabolizmu. Insulinooporność może prowadzić do rozwoju cukrzycy typu 2, aczkolwiek to nie wszystko bowiem rozwijającej się insulinooporności może towarzyszyć wiele innych schorzeń m.in. niektóre nowotwory, niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby czy udar mózgu.

WYCHWYT GLUKOZY ZALEŻNY OD INSULINY

W naszym organizmie można wyróżnić kilka tkanek wrażliwych na działanie insuliny, zaliczamy do nich wątrobę, tkankę tłuszczową oraz mięśnie szkieletowe. Ponieważ wpis poświęcony jest aktywności fizycznej skupię się w nim głównie na mechanizmie wychwytu glukozy zachodzącym w mięśniach szkieletowych. Ich zdolność do magazynowania glukozy pod postacią glikogenu mięśniowego jest ważnym wyznacznikiem wrażliwości na insulinę. Jak to się dzieje? Przeczytaj i zobacz na infografikę nr 1.

  1. Po spożyciu posiłku komórki ß trzustki syntetyzują i wydzielają insulinę, która trafia do krwiobiegu.
  2. W błonie komórek mięśniowych zlokalizowane są receptory insulinowe – IR. Krążąca insulina przyłącza się do receptora insulinowego wywołując zmiany konformacyjne i dimeryzację jego podjednostek ß. Dodatkowo dochodzi do autofosforylacji reszt tyrozyny w domenach cytoplazmatycznych o aktywności kinaz tyrozynowych.
  3. Następnie dochodzi do fosforylacji białek substratowych IRS (substrat receptora insulinowego), które mogą wiązać się do podjednostek regulatorowych kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K) przy udziale domeny SH2.
  4. PI3K fosforyluje serynowo-treoninową kinazę (Akt) odgrywającą istotną rolę w regulacji procesów związanych ze wzrostem, metabolizmem, przeżyciem i proliferacją komórek.
  5. Akt odpowiada za fosforylację substratu białkowego kinazy (AS160), jest to istotny punkt krytyczny pozwalający na zahamowanie aktywacji białek Rab (o aktywności GTPaz) i translokację transportera glukozy GLUT-4 z pęcherzyków cytoplazmatycznych na powierzchnię błony komórkowej.
  6. Dzięki translokacji zwiększa się zależny od insuliny wychwyt glukozy do komórek (patrz poniżej).
Insulinooporność_Konrad_Klekot_1

Infografika nr 1

W tkance tłuszczowej wychwyt glukozy stymulowany insuliną wygląda bardzo podobnie, gdyż tam również dochodzi do ekspresji GLUT-4, natomiast w transporcie glukozy do komórek wątroby uczestniczą inne transportery – GLUT-1 i GLUT-2 jednak to temat na inny wpis. Podsumowując tę część: w zdrowym organizmie wychwyt glukozy stymulowany sekrecją insuliny przez komórki ß trzustki pozwala zachować prawidłowe stężenie glukozy w osoczu krwi. Dla przypomnienia prawidłowa glikemia na czczo powinna wynosić –  70–99 mg/dl / 3,9–5,5 mmol/l.

JAK DOCHODZI DO POWSTANIA INSULINOOPORNOŚCI?

Skoro znamy już szlak przekazywania sygnału insuliny, nadszedł czas by wyjaśnić sobie potencjalne mechanizmy prowadzące do powstania insulinooporności.

Insulinooporność może być wywołana różnymi czynnikami. W pierwszej kolejności należy wymienić mutacje lub/i potranslacyjne modyfikacje zachodzące w receptorze insulinowym, białku substratowym tego receptora (IRS) lub w położonych dalej cząsteczkach efektorowych biorących udział w przekazywaniu sygnału pochodzącego od insuliny. Uważa się, że najczęstsze zmiany obejmują: zmniejszenie receptorów insulinowych i ich katalitycznej aktywności; zwiększenie fosforylacji reszt seryny w receptorze insulinowym i IRS; zwiększenie aktywności fosfatazy tyrozynowej (PTP-1B) uczestniczącej w defosforylacji receptora insulinowego oraz IRS; zmniejszenie aktywności PI3K i Akt oraz defekty w ekspresji GLUT-4 i ich funkcjach.

Najczęstszym czynnikiem przyczyniającym się do występowania insulinooporności jest hiperfosforylacja reszt seryny i treoniny w białkach IRS. Prowadzi ona do zmniejszenia fosforylacji w resztach tyrozyny i zmniejsza interakcję IRS z PI3K, a idąc dalej również Akt. Ponadto fosforylacja reszt seryny i treoniny w IRS przyśpiesza degradację tych białek substratowych.

Należy pamiętać, że otyłość choć nie zawsze związana jest z insulinoopornością, jest jednak podstawowym czynnikiem jej występowania. Różnego rodzaju czynniki z nią związane tj: cytokiny prozapalne, nasycone kwasy tłuszczowe, aminokwasy, hiperinsulinemia zwiększają aktywność kinaz PKC, kinaz aktywowanych stresem JNK oraz PKC-ζ, mTOR, PKA czy MAPK i również zwiększają fosforylację reszt seryny i treoniny w białkach IRS, co ponownie powoduje zaburzenia w przekazywaniu sygnału z receptora insulinowego.

Do innych przyczyn powstawania insulinooporności już na niższym poziomie Akt (infografika nr 2) zalicza się również zwiększony metabolizm nasyconych kwasów tłuszczowych prowadzący do nasilonej produkcji ceramidów, które przez białkową fosfatazę 2A (PP2A) defosforylują i inaktywują Akt zaburzając szlak przekazywania sygnału i uniemożliwiają translokację GLUT-4.

 

Insulinooporność_Konrad_Klekot_2

Infografika nr 2

Ogromną rolę wydaje się również odgrywać przewlekły stan zapalny występujący w otyłości. Liczne pracę pokazują, że u otyłych pacjentów dochodzi do zwiększonego stężenia markerów prozapalnych co koreluje z otyłością brzuszną. Zarówno wysoka ilość wolnych kwasów tłuszczowych i cytokin prozapalnych działają na tkanki metabolicznie czynne (wątroba, mięśnie) modyfikując odpowiedź zapalną, metabolizm lipidów i przyczyniają się do występowania zespołu metabolicznego. Otyłość zwiększa także nacieki makrofagów w tkance tłuszczowej, co istotnie zwiększa produkcję cytokin (TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-18), które nie tylko przyczyniają się do powstawania miejscowego i uogólnionego stanu zapalnego, ale również same mogą indukować insulinooporność. Mimo, że nasz organizm próbuje się bronić w efekcie czego pojawiają się białka odpowiedzialne za wygaszanie sygnału pochodzącego od różnych cytokin (białka SOCS) to okazuje się, że także one stają się silnymi inhibitorami omawianego szlaku sygnalizacyjnego.

 

Insulinooporność_Konrad_Klekot_3

Infografika nr 3

To tylko zarys niektórych czynników wywołujących insulinooporność, jednakże mam nadzieję, że w tym krótkim podrozdziale udało mi się przedstawić najważniejsze z nich. Poznanie tych mechanizmów pozwoli lepiej zrozumieć problem i dobrać odpowiednie narzędzia do walki z nim lub zapobiec jego powstaniu. Myślę, że ta wiedza przyda się również do zrozumienia roli aktywności fizycznej w insulinooporności.

WYCHWYT GLUKOZY NIEZALEŻNY OD INSULINY 

Aktywność fizyczna może pomóc pacjentom z insulinoopornością oraz cukrzycą typu 2, ponieważ wysiłek fizyczny może zwiększać wychwyt glukozy do mięśni szkieletowych niezależnie od insuliny. Nie muszę chyba wspominać o tym, że insulina i wysiłek fizyczny działają ze sobą synergistycznie, dlatego zwiększając aktywność fizyczną jesteśmy w stanie zwiększyć wychwyt glukozy przez mięśnie szkieletowe. Jakie mechanizmy odpowiadają za to zjawisko?

  1. Na poziomie molekularnym wysiłek fizyczny jest formą pochłaniania energii prowadzącą do zwiększenia stosunku adenozynomonofosforanu (AMP) i adenozynodifosforanu (ADP) do adenozynotrifosforanu (ATP).
  2. Wzrost AMP prowadzi do aktywacji kinazy białkowej aktywowanej AMP . Ta sama kinaza może być również aktywowana przez niską dostępność glikogenu mięśniowego.
  3. Skurcz mięśni inicjowany przez uwolnienie Ca2+ z siateczki sarkoplazmatycznej dodatkowo aktywuje kinazy zależne od kompleksu wapń-kalmodulina CaMK (CaMKK i CaMKII). CaMKK może fosforylować AMPK, podczas gdy CaMKII ulega autofosforylacji.
  4. Zarówno AMPK i CaMK posiadają zdolność do fosforylacji  substratu kinazy (AS160), który hamuję aktywację białek Rab, co pozwala na translokację transportera glukozy GLUT-4 z pęcherzyków cytoplazmatycznych na powierzchnię błony komórkowej.
  5. W ten sposób wysiłek fizyczny może aktywować wychwyt glukozy niezależnie od działania insuliny. Molekularne szlaki wychwytu glukozy z udziałem insuliny oraz stymulowanego aktywnością fizyczną zostały przedstawione na infografice nr 1.

Podsumowując…

Patofizjologia insulinooporności jest skomplikowana i wciąż nie do końca poznana. Wiemy jednak, że ważną rolę w jej występowaniu odgrywa otyłość ze szczególnym wskazaniem na tkankę tłuszczową trzewną oraz ektopową zlokalizowaną w innych narządach. Może ona niezależnie utrzymywać zaburzenia metaboliczne zachodzące w organizmie przez produkcję cytokin prozapalnych i inne impulsy wywołujące desensytyzację sygnałów pochodzących z receptora insulinowego. Aktywność fizyczna może być jednym z narzędzi, które wspólnie z indywidualnym planem żywieniowym pozwolą pacjentom zwiększyć wrażliwość na insulinę i jednocześnie zmniejszyć stężenie glukozy we krwi. Zwiększona wiedza na temat szlaków metabolicznych leżących u podłoża insulinooporności powinna być zgłębiana przez osoby, które na co dzień pracują z pacjentami z insulinoopornością oraz cukrzycą typu 2. Jeśli zainteresował Cię ten post i chcesz wiedzieć jaka forma aktywności fizycznej będzie najlepsza dla pacjentów z insulinoopornością zachęcam do śledzenia mojego profilu na facebooku – wkrótce druga, obiecuję, że praktyczniejsza część.

Referencje:

  1. Gutiérrez-Rodelo C, Roura-Guiberna A, Olivares-Reyes JA.Molecular Mechanisms of Insulin Resistance: An UpdateSend to Gac Med Mex. 2017 Mar – Apr;153(2):214-228.
  2. Kwak HB. Exercise and obesity-induced insulin resistance in skeletal muscle. Integr Med Res. 2013 Dec;2(4):131-138.
  3. Barazzoni R, Gortan Cappellari G, Ragni M, Nisoli E. Insulin resistance in obesity: an overview of fundamental alterations. Eat Weight Disord. 2018 Apr;23(2):149-157.
  4. Witczak CA, Jessen N, Warro DM, Toyoda T, Fujii N, Anderson ME, Hirshman MF, Goodyear LJ. CaMKII regulates contraction- but not insulin-induced glucose uptake in mouse skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010 Jun;298(6):E1150-60.
  5. Huang S, Czech MP. The GLUT4 glucose transporter. Cell Metab. 2007 Apr;5(4):237-52.

 

 

 

 

 

Jedna uwaga do wpisu “Insulinooporność – potencjalne przyczyny powstawania i rola aktywności fizycznej cz. 1

  1. Pingback: Trening na czczo. Jaki to ma sens? – Konrad Klekot

Skomentuj

Wprowadź swoje dane lub kliknij jedną z tych ikon, aby się zalogować:

Logo WordPress.com

Komentujesz korzystając z konta WordPress.com. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie na Google

Komentujesz korzystając z konta Google. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie z Twittera

Komentujesz korzystając z konta Twitter. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie na Facebooku

Komentujesz korzystając z konta Facebook. Wyloguj /  Zmień )

Połączenie z %s