Kluczowy regulator wzrostu mięśni – mTORC1

Myślę, że moi stali czytelnicy doskonale zdają sobie sprawę z tego, że mięśnie szkieletowe są wysoce plastyczną tkanką wykazującą zarówno zdolność do wzrostu oraz atrofii podczas całego naszego życia. Homeostazę mięśni szkieletowych zapewnia równowaga pomiędzy dwoma bardzo dynamicznymi procesami: syntezą białek mięśniowych (MPS) oraz rozpadem białek mięśniowych (MPB).

Przypomnę, że spożycie posiłku bogatego w białko powoduje wzrost dostępności aminokwasów w krwiobiegu, które są substratami potrzebnymi do aktywacji MPS. Dodatkowo należy zaznaczyć, że podobnie do węglowodanów niektóre aminokwasy mogą pobudzać komórki ß wysp trzustkowych do zwiększonej sekrecji insuliny, która może nieznacznie obniżyć procesy MPB. W okresie, w którym procesy syntezy przeważają nad procesami rozpadu (MPS>MPB) możemy mówić o pozytywnym bilansie białkowym. Przeciwieństwem do opisanej wyżej sytuacji są okresy, w których dostępność aminokwasów w krwiobiegu dla MPS jest niska, co spowoduje obniżenie MPS oraz zwiększenie MPB (MPS<MPB) i doprowadzi do negatywnego bilansu białkowego oraz większej utraty białek mięśniowych.

Oprócz składników odżywczych MPS aktywuje także trening, zwłaszcza siłowy. Bodziec treningowy uwrażliwia mięśnie na składniki odżywcze i tak wzrost dostępności aminokwasów po treningu przez spożycie np. odżywki białkowej wywoła większą aktywację MPS niż sam trening lub po prostu spożycie białka bez treningu. Jeśli taki proces będzie powtarzany regularnie dojdzie do hipertrofii mięśniowej, czyli do upragnionego przez wielu wzrostu masy mięśniowej.

CO REGULUJE PROCESY ANABOLICZNE?

Tutaj kończy się cała banalność tego wpisu. Centrum dowodzenia odpowiadającym za regulację MPS jest kinaza serynowo-treoninowa o nazwie mTOR (ang. mechanistic target of rapamycin). Pozwolę sobie pominąć historię jej odkrycia, bo nie każdego musi to interesować. mTOR wchodzi w skład dwóch kompleksów białkowych: mTOR complex 1 (mTORC1) oraz mTOR complex 2 (mTORC2). Jak się domyślacie kompleksy te muszą się czymś różnić i tak właśnie jest. Ja skupię się na budowie mTORC1 ponieważ to ten kompleks białkowy jest przede wszystkim związany z kontrolowaniem bilansu białkowego organizmu. mTORC1 składa się z kinazy mTOR, białka RAPTOR, białka zawierającego domeny DEP (DEPTOR), substratu białkowego bogatego w prolinę PRAS40 oraz białka podobnego do podjednostki ß białka G (GßL). Można więc powiedzieć, że w skład całego kompleksu wchodzi pięć elementów.

Dotychczas przeprowadzone badania in vitro dokładnie scharakteryzowały substraty mTORC1 i ich rolę we wzroście komórek. Za najbardziej znane cele mTORC1 uważane są: kinaza rybosomalna S6 (p70S6K) oraz białko wiążące eukariotyczny czynnik inicjacji translacji (4EBP1), które pod jej wpływem ulegają fosforylacji w wielu komórkach w warunkach dostępności składników odżywczych. Fosforylacja S6K1 aktywuje jej zdolności kinazowe umożliwiając fosforylację rybosomalnego białka S6, składnika małej podjednostki rybosomalnej (40S), aktywując tym samym translację białek. Zależna od mTORC1 fosforylacja 4EBP1 wywiera hamujący wpływ, usuwając białka wiążące czynniki inicjacji translacji z czynnika inicjującego translację 4E (eIF4E) umożliwiając w ten sposób rozpoczęcie procesu translacji.

Często zapomina się również o fakcie, że oprócz działania stymulującego proces translacji, mTORC1 wywiera także działanie hamujące na drugą składową obrotu białka, a mianowicie rozpad białek mięśniowych. Aktywny mTORC1 fosforyluje białka zaangażowane w autofagię jednocześnie hamując powstawanie autofagosomu i proteasomu. Wpływa to na zmniejszenie procesu rozpadu białek w komórkach pozwalając zachowywać pozytywny bilans białkowy.

ESENCJA AKTYWACJI mTORC1 = mTOR + LIZOSOM 
Powyższe wprowadzenie było konieczne do zrozumienia tego co chcę przekazać w tym poście. W ostatnich latach podczas opisywania procesu aktywacji mTOR naukowcy dużą uwagę poświęcają lizosomom. Są to sferyczne organelle komórkowe zawierające różne hydrolityczne enzymy trawiące zbędne komponenty komórki np. uszkodzone białka. Prowadzi to do uwolnienia substancji odżywczych z cząsteczek pokarmu jak i do rozkładu elementów niepożądanych. W tym miejscu możecie zapytać „po co to komu?”.

Nowatorskie badanie Sancak i wsp. (2008) z wykorzystaniem mikroskopii immunofluorecencyjnej wykazało, że mTORC1 ulega maksymalnej aktywacji, gdy przylega do lizosomu. W badaniach in vitro dowiedziono, że przerwanie prawidłowych funkcji lizosomów hamuję aktywację mTORC1 w odpowiedzi na bodźce anaboliczne, a w warunkach in vivo zmienia profil ekspresji genów w odpowiedzi na podaż aminokwasów. W związku z powyższym mocne dowody naukowe sugerują, że kompleks mTORC1-lizosom jest niezbędny do optymalnej aktywacji mTORC1 zarówno w modelach in vitro oraz in vivo.

Lizosom oprócz tego, że jest miejscem kotwiczenia mTORC1 wspiera dwa inne aktywatory mTORC1, a mianowcie Rheb i kwas fosfatydowy, które wzbogacają błony lizosomalne. Aktywatory te mogą bezpośrednio wiązać się z domenami kinazy mTOR i zwiększać fosforylację docelowych białek. Ponadto lizosomy zawierają wiele aminokwasów produkowanych podczas trawienia nieprzydanych białek komórkowych, dlatego wydaje się, że jest to najlepsze miejsce do optymalnej aktywacji mTORC1.

Mechanizm za pomocą którego mTORC1 przemieszcza się do lizosomu wydaje się być związany z rodziną białek RAG – zależnych od GTPaz. Wymienione białka znajdują się w lizosomie w postaci heterodimeru RagA/B związanego z RagC/D i mogą przenosić mTORC1 do lizosomu wyłącznie gdy RagA/B jest związany z GTP, a RagC/D związany z GDP. Całość ulega regulacji poprzez białka znajdujące się w lizosomie, ale nie będę komplikował jeszcze bardziej tego w wpisu.

ROLA TRENINGU I SKŁADNIKÓW ODŻYWCZYCH W AKTYWACJI mTORC1
Song i wsp. postanowili zbadać fizjologiczne znaczenie lokalizacji mTORC1 w mięśniach szkieletowych podczas spoczynku oraz po treningu siłowym (bezpośrednio, 1 godz. i 2 godz. po wysiłku). Jedna grupa osób spożywała napój zawierający 20 g białka, 40 g węglowodanów i 1 g tłuszczów, natomiast druga grupa napój nie zawierający energii. Również w tym przypadku z pomocą przyszła mikroskopia immunofluorescencyjnej dzięki której możliwe było zidentyfikowanie struktur charakterystycznych dla aktywacji mTOR. Za jeden z takich markerów uważa się białko związane z błoną lizosomu (LAMP2). Okazało się, że w przeciwieństwie do stosowania pełnych protokołów głodu nie zanotowano zmian w lokalizacji mTOR i lizosomu pomiędzy okresami dostępności i braku substancji odżywczych oraz po ćwiczeniach oporowych, co wspiera hipotezę, że w chwilowe stany niedoboru składników odżywczych nie mają wpływu na lokalizację mTOR. Natomiast po wprowadzeniu treningu siłowego kompleks mTOR/LAMP2 został przeniesiony w kierunku błony komórkowej i po upływie 3 godzin nadal utrzymywał swoją zmienioną lokalizację. Translokacji mTOR/LAMP2 towarzyszył wzrost aktywności S6K1 zarówno u osób spożywających napój węglowodanowo-białkowy po treningu oraz u tych spożywających napój bezkaloryczny, przy czym większy był u osób spożywających węglowodany i białko. Badanie to wskazuje na synergistyczne działanie treningu siłowego i spożywania napoju węglowodanowo-białkowego. Wzrost aktywności S6K1 sugeruje zwiększoną fosforylację w odpowiedzi na aktywację mTOR.

W kolejnym badaniu ta sama grupa naukowców w protokole badawczym wykorzystała ćwiczenia unilateralne kończyn dolnych w celu usunięcia różnic międzyosobniczych. Taki protokół umożliwił ocenę wpływu spożycia napoju węglowodanowo-białkowego (20 g białka, 44 g węglowodanów, 1 g tłuszczów) w połączeniu z treningiem lub bez u każdej z osób. Ponownie zauważono, że w warunkach spoczynku mTOR był zlokalizowany wraz z LAMP2, po spożyciu napoju oraz treningu kompleks mTOR/LAMP2 przemieszczał się na peryferia komórki i jak się domyślacie dłużej utrzymywał się w pobliżu błony komórkowej w trenowanych kończynach. Naukowcy sugerują, że może być to spowodowane wzrostem biogenezy lizosomalnej po treningu siłowym, jednak ta hipoteza wymaga dalszych badań. W tym badaniu również wykazano synergistyczne działanie ćwiczeń i posiłku.

Ciekawe jest również, że kompleks mTORC1/lizosom umiejscawia się na peryferiach komórki co jest najprawdopodobniej spowodowane chęcią zbliżenia się do sieci naczyń mięśni szkieletowych, co zapewnia dostęp do substratów (aminokwasów) potrzebnych do MPS.

CO NALEŻY ZAPAMIĘTAĆ?

  • Znaczenie aktywacji mTORC1 w stymulacji MPS oraz hipertrofii mięśniowej jest dobrze udokumentowana w literaturze naukowej.
  • Obecnie sugeruje się, że do optymalnej aktywacji mTORC1 i przebiegu procesu translacji białka niezbędne jest stworzenie kompleksu mTORC1/lizosom.
  • Przemieszczenie się kompleksu mTORC1-lizosom się w kierunku sarkolemmy może być podstawowym procesem zaangażowanym w aktywację mTORC1.
  • Podejrzewa się, że wewnątrzkomórkowa translokacja zachodzi w celu umiejscowienia się kompleksu w pobliżu sarkolemmy, gdzie jest większy dostęp do aktywatorów i substratów mTORC1 (Rheb, transportery aminokwasów, czynniki inicjujące translację).

NO I CO Z TEGO, JAK NIE WYNIOSŁEM ŻADNYCH PRAKTYCZNYCH INFORMACJI?
Nie ma, jednakże to prawdopodobnie przełomowe odkrycia w dziedzinie fizjologii mięśni szkieletowych, ponieważ identyfikują nowy proces dzięki któremu koordynowany jest proces syntezy białek mięśniowych po treningu siłowym i podaży białka.

Mam nadzieję, że nic nie pokręciłem 🙂

mTOR Konrad Klekot

Piśmiennictwo:

  1. Sancak Y, Peterson TR, Shaul YD, Lindquist RA, Thoreen CC, Bar-Peled L, et al. The Rag GTPases bind raptor and mediate amino acid signaling to mTORC1. Science (New York, NY). 2008;320(5882):1496-501.
  2. Song Z, Moore DR, Hodson N, Ward C, Dent JR, O’Leary MF, et al. Resistance exercise initiates mechanistic target of rapamycin (mTOR) translocation and protein complex colocalisation in human skeletal muscle. Scientific Reports. 2017;7(1):5028.
  3. Hodson N, Philp A. The Importance of mTOR Trafficking for Human Skeletal Muscle Translational Control. Exerc Sport Sci Rev. 2018 Oct 16.
  4. Song Z, Moore DR, Hodson N, Ward C, Dent JR, O’Leary MF, et al. Resistance exercise initiates mechanistic target of rapamycin (mTOR) translocation and protein complex colocalisation in human skeletal muscle. Scientific Reports. 2017;7(1):5028. doi: 10.1038/s41598- 017-05483-x.
  5. Hodson N, McGlory C, Oikawa SY, Jeromson S, Song Z, Ruegg MA, et al. Differential localization and anabolic responsiveness of mTOR complexes in human skeletal muscle in response to feeding and exercise. American journal of physiology Cell physiology. 2017;313(6):C604-c11. Epub 2017/10/04.

Skomentuj

Wprowadź swoje dane lub kliknij jedną z tych ikon, aby się zalogować:

Logo WordPress.com

Komentujesz korzystając z konta WordPress.com. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie na Google

Komentujesz korzystając z konta Google. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie z Twittera

Komentujesz korzystając z konta Twitter. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie na Facebooku

Komentujesz korzystając z konta Facebook. Wyloguj /  Zmień )

Połączenie z %s